2020间充质干细胞在自身免疫性疾病中的应用进展

2020-07-31 16:35:20 215

自身免疫性疾病(autoimmune diseases)是机体免疫系统功能异常导致机体攻击自身组织的疾病,许多常见疾病均为自身免疫性疾病,如:一型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病、甲状腺功能亢进、重症肌无力、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、硬皮病、自身免疫性溶血性贫血等等。



传统治疗方案以糖皮质激素和免疫抑制剂为主,主要抑制免疫细胞的功能和免疫反应的各个环节,均为非特异性抑制作用。这些治疗手段均在一定程度上能控制病情的继续发展,但仍有部分患者疗效欠佳,且免疫抑制剂抑制了患者的所有免疫功能,毒副作用较大。因此,发展新的有效的治疗方法十分重要。



近年来,相关研究表明:干细胞具有高度自我更新能力和多向分化潜能,并且有强大的组织修复和免疫调节能力,因此,对于自免疫性疾病的治疗效果和前景都非常可观。目前被提及多的是造血干细胞移植(hematopoietic stem cells,HSCs)和间充质干细胞移植(mesenchymal stem cells,MSCs),自20世纪90年代以来,HSCs 移植逐渐被用于难治性自身免疫性疾病的治疗。


意大利血液学专家Marmont [1]于1996年报道了采用CD 34 造血干细胞移植治疗一名46岁严重的长期系统性红斑狼疮女性患者。南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科孙凌云团队,同年也在国内开展了自体干细胞移植治疗多种难治性自身免疫性疾病的研究,包括重症SLE、类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)、多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)等,均显示出一定的疗效。HSCs 移植可缓解部分患者病情,但由于治疗费用高、并发症发生率高,且病情复发率高达40% ~ 50%,因此难以作为常规治疗方案在临床推广[2]。



间充质干细胞MSCs是一种主要存在于骨髓中,具有多向分化潜能、低免疫原性和免疫调节特性的成体干细胞。除骨髓外,其亦可从几乎所有的成体组织中分离培养,如胎盘、脐带、脐血及脂肪组织。由于MSCs具有多向分化潜能、免疫调节、造血支持以及低免疫原性、无免疫排斥等特点,近年来 MSCs 已在难治性和重症自身免疫性疾病的治疗中得到应用,为患者提供了安全有效的新治疗选择。



临床应用


01系统性红斑狼疮


SLE 是一种以自身抗体形成为主要表现并累及多器官多系统的自身免疫性疾病。SLE常见于育龄期女性,其临床表现复杂多样,确切发病机制尚未证实。目前SLE的主要治疗方案为糖皮质激素和免疫抑制剂,该方案对部分难治性狼疮患者疗效较差,且不良反应较多,对患者生存质量影响较大。国内2007年有课题组采用异基因骨髓或脐带来源MSCs移植治疗SLE的Ⅱ期临床研究 [3]。研究纳入87例难治性SLE 患者,平均随访时间为 27个月。

结果显示,MSCs移植治疗具有良好的临床安全性,无严重移植相关不良反应发生,第4年随访完全缓解率达 50%,整体生存率达 94%。随后又进行了MSCs移植治疗 SLE 的多中心临床研究,共纳入4家中心的40名患者。研究结果显示,移植后总体生存率为 92.5%,无严重移植相关不良反应发生[4]。


目前国内外还采用异体MSCs移植治疗其他难治性自身免疫性疾病,包括干燥综合征[5-6]、皮肌炎/多发性肌炎[7],移植物抗宿主病、克罗恩病、1型糖尿病、特应性皮炎、实验性自身免疫性脑脊髓炎和急性胰腺炎,均有良好的疗效。


02干燥症


在针对干燥症患者的研究显示[5],患者移植后临床症状明显缓解,疼痛评分、口干量表评分显著改善。移植后静态、动态唾液流率显著升高,干燥综合征疾病活动指数显著改善。7例炎症性肠病患者接受骨髓或脐带来源 MSCs移植治疗后腹泻频率降低、腹痛程度明显改善,疾病活动指数显著降低 [8]。3 例严重的皮肤和黏膜损伤综合征患者接受脐带来源 MSCs 移植治疗后,病变和糜烂皮肤开始脱落,黏膜溃疡逐渐愈合,随后,皮肤变干并开始结痂脱落,新皮肤生长;同时,红细胞沉降率、C-反应蛋白、白细胞水平均降至正常 [9]。


03 肝硬化


南京大学医学院采用MSCs 移植治疗自身免疫性疾病引起的终末期肝病,共纳入 26 例自身免疫性疾病引起的肝硬化患者。移植后6个月、1年和2年,患者丙氨酸转氨酶平均值下降,总胆红素平均值下降,平均血清白蛋白水平有所改善,且无严重不良事件发生。结果表明,异体MSCs是治疗自身免疫性疾病所致肝硬化的一种潜在选择方案,对肝硬化患者有明显的疗效且具有良好的安全性,[10]。



04类风湿性关节炎


该课题组在一项MSCs移植治疗难治性类风湿性关节炎(RA)的安全性和有效性的研究中, 给 4名处于疾病活动期RA患者移植了异体MSCs 。通过视觉模拟量表(visual analogue scale,VAS)、C 反应蛋白、红细胞沉降率和 28 关节疾病活动评分来进行疗效评估。结果显示,移植后1个月和6个月,4名患者中有3名患者的红细胞沉降率、DAS-28 和 VAS 评分降低。其中2名患者在第 6 个月达到了欧洲抗风湿联盟规定的缓解要求[11],研究中无严重不良反应发生。



05强直性脊柱炎


2014年焦作市人民医院宋庆林医生和他的团队报道了对36例强直性脊柱炎患者均给予一次1×107

间充质干细胞30ML静脉输注治疗,在治疗后进行4~11月的随访,所有患者在晨僵时间、关节疼痛、关节肿胀、血降指数及CRP指标均有所改善。患者进行复查时,对患者进行血常规及肝肾功能检查,检查结果显示治疗效果明显,与传统治疗相比,差异具有统计学意义。



06 1型糖尿病


2007年Voltarelli等发表在JAMA杂志的研究结果显示,15例不伴有糖尿病酮症酸中毒的新诊断1型糖尿病患者(病程小于6周)静脉输注定向造血干细胞后,14例患者停用外源性胰岛素,其中1例患者停用胰岛素时间为25个月,4例患者为21个月,7例患者为6个月;


2012年南京大学附属鼓楼医院的试验结果显示,13例初诊(病程<1年,10例有糖尿病酮症酸中毒)的1型糖尿病患者,经干细胞治疗后11例外源性胰岛素用量明显减少,其中3例停用外源性胰岛素治疗,停用时间分别为7个月(后来复用胰岛素为半量)、3年和4年,研究者认为该效应是通过干细胞移植,调节免疫活性细胞,改善胰岛β细胞功能实现的。


展望:


MSCs具有抗增殖、抗炎症特性,通过输注MSCs可抑制免疫细胞的活化,从而诱导免疫耐受,且具有不易发生免疫排斥反应,移植后感染、肿瘤发生率低等优点;在针对自身免疫性疾病的治疗中已经取得了很多成果,为难治性自身免疫性疾病提供了新的治疗方法,并且具有良好的应用前景。