中国干细胞糖尿病临床应用项目前景可期,干细胞糖尿病真的有效吗?

2020-08-13 10:48:48 503

据2013年权威部门发布的调查报告显示:中国成年人糖尿病患病率为11.6%,处于糖尿病前期的人占总人口的50.1%。也就是说,不到10个成年人中,就有一个糖尿病患者;每两个成年人中,就有一个属于糖尿病前期。根据这项开展于2010年的调查,我国糖尿病患病率超过美国(11.3%),患者人数达1.14亿,超过印度,成为了名副其实的糖尿病大国。


糖尿病是严重危害人类健康的重大疾病之一,其患病率正逐年增加。传统的口服降糖药物和胰岛素并未针对发病的关键环节,因而并不能从根本上治愈该疾病,也不能阻止并发症的发生。



干细胞又分为胚胎干细胞(ES)、可诱导的多能干细胞(iPS)及成体干细胞,在成体干细胞中,目前受关注的即是间充质干细胞(MSCs),以下我们分别阐述各类干细胞在糖尿病治疗中的作用。


首先是ES及iPS细胞,通过模拟胰腺β细胞体内发育的关键路径,ES或iPS细胞可经阶梯式诱导逐步分化为功能完备的胰岛素分泌细胞以供移植,从而解决胰腺/岛移植中供体来源受限的问题。然而这种体外诱导的方案除了存在伦理争议,目前还面临诱导效率低下,诱导出的细胞发育程度不一,难以实现有效分离纯化,移植后致瘤风险高等诸多困扰;并且这种体外诱导产生的β样细胞功能并不完备,表现为分泌的胰岛素含量低或是缺乏糖调节性的胰岛素分泌。因此迄今为止,从ES及iPS体外诱导产生胰岛素分泌细胞进而用于治疗糖尿病的策略仅限于科研探索。


其次是间充质干细胞,MSCs是一类可以从多种组织中获取的具有强大的自我更新及多项分化潜能的重要成体干细胞,大量动物实验表明,MSCs输注可以明显改善1型及2型糖尿病动物的血糖代谢紊乱,恢复受损胰岛的胰岛素分泌;多项已经完成或正在进行的临床І/II 期试验均提示:MSCs 输注可以有效逆转糖尿病患者的高血糖,重塑胰岛功能,且无明显不良反应的发生。究其原因,可归结为以下几个方面:


促进胰岛原位再生:

既往研究证实MSC 输注能有效促进胰岛β细胞的原位再生,从而发挥改善血糖的治疗效应,我们的研究更进一步阐明,足量MSCs系统输注可以通过驱动胰岛内α细胞重编程为β细胞实现胰岛的原位再生,进而明显降低糖尿病动物的高血糖;


改善胰岛素抵抗:

临床数据表明,MSCs输注可以明显改善2型糖尿病患者胰岛β细胞功能,显著减少每日胰岛素用量,并使HbA1c达标;而我们的研究则明确指出,MSCs系统输注可通过其分泌效应影响胰岛素信号传导通路中关键靶分子如IRS-1、Akt、GLUT4的表达及磷酸化水平,有效逆转2型糖尿病大鼠的胰岛素抵抗;


调节机体的免疫反应:

MSCs具有非HLA限制性的免疫抑制特性,因此能够针对1型糖尿病患者及动物模型中机体对于自身β细胞的免疫攻击发挥治疗作用,这已经被多项临床试验所证实,同时MSCs也被应用于和胰腺/岛共移植,以延长移植胰岛的存活时间,提高移植胰岛的功能,减少移植用的胰岛细胞的数量,预防移植后排斥反应的发生。此外MSCs 也被广泛应用于糖尿病性溃疡及下肢缺血性疾病等相关并发症的治疗研究,并取得了明显的治疗效果。


临床的声音

同时,来自医院的研究显示,通过间充质干细胞对三位糖尿病患者的治疗,能使患者胰岛素需要量较之前降低30%-50%,胰岛功能较此前明显改善,糖化血红蛋白显著降低,糖尿病酮症也未发生。


患者的见证

李女士,患糖尿病10余年,采用静脉输注向患者体内注射细胞,分3次注射,每次间隔1个月,治疗结束后观察随访1年。结果每日胰岛素平均用量从63.7减少到(34.7±13.4)IU;C肽水平从9.8%减少到6.7%。胰岛素用量减到50%以上。治疗后各时间点患者胰岛素和C肽水平比治疗前高。



刘先生,69岁,糖尿病,足部溃疡,并有不同程度的下肢动脉狭窄。排除急慢性感染、急性并发症及恶性肿瘤和自身免疫性疾病。术前采用胰岛素控制血糖,血脂及血压均在正常水平。无菌条件下,将脐带源间充质干细胞悬液按75px×75px间距于患处多点肌内注射,溃疡周围重点注射。治疗后足部疼痛和麻木程度明显减轻;间歇性跛行显著改善;溃疡全部愈合。


目前前三种方法为主流治疗方法,这些主流治疗方法主要是对血糖水平的控制,在挽救胰岛β细胞上,能做的还依然有限,彻底根治糖尿病的道路依然遥远。干细胞移植治疗方法的出现,为糖尿病的攻克找到了新的希望。到目前为止,世界范围内间充质干细胞治疗糖尿病的临床案例已有上千例。这些公开的案例表明,干细胞治疗糖尿病,这一疗法确实能够使糖尿病患者的病情,得到一定程度上的力转,同时对胰岛素的依赖也可大大降低。经过长期对治疗后患者的随访,接受这一疗法的患者,多可以三年不再需要胰岛素。


并且在临床上这一疗法没有明显的不良危害。干细胞的自我更新并能分化成多种组织细胞类型的特点,让科学家们可以使用干细胞生产出充足的分泌胰岛素的细胞资源,满足β细胞替换、达到胰岛素非依赖的广泛需求。以及干细胞可以通过释放可溶性生长因子和细胞因子来刺激新血管的形成和调节炎症的特性,使其在糖尿病并发症的治疗中大有可为。干细胞治疗同时也具备不良反应小、血糖稳定、预后好等优点。


有关干细胞治疗糖尿病的研究已经进行了多年。目前,在国际上注册的中国临床研究将近30项,其中大部分研究与1型糖尿病有关,而针对2型糖尿病的研究,大多集中于对其特殊难治的并发症的研究,例如下肢缺血、糖尿病足以及糖尿病引发的男性勃起功能障碍。目前从对1型糖尿病的研究结果来看(以患者停用胰岛素或胰岛素剂量减半为研究终点),干细胞治疗能够起到非常好的效果。对于糖尿病并发症,部分研究表现出良好的治疗结果。


从我国目前已发表的部分相关研究:AHSC治疗1型糖尿病及DKA起病的1型糖尿病、MSCs治疗新发型1型糖尿病、UC-MSCs联合aBM-MNCs(SCT)治疗1型糖尿病、胎盘来源间充质干细胞(PD-MSCs)治疗2型糖尿病、经CB-SC诱导后的单核细胞(SCE疗法)治疗2型糖尿病、利拉鲁肽(LIRA)联合hUC-MSC治疗2型糖尿病、UC-MSCs治疗糖尿病足等,可以看出研究方法差异化很大。


2016年,发表于PLOSONE的一项纳入22个研究的Meta分析,对各种干细胞治疗方法对糖尿病治疗的有效性进行了评估。研究表明,经治疗后,相当一部分1型糖尿病患者可以停用胰岛素,其中58%的患者停用可达16个月以上,并且患者C肽水平和糖化血红蛋白(HbA1c)均有改善。研究还发现,自体干细胞对于1型或2型糖尿病的治疗均表现出无效,骨髓间质干细胞(MSCs)对于1型糖尿病的治疗效果表现不一致,对于2型糖尿病部分有效。这说明细胞来源不同,治疗效果具有很大差异。