成体干细胞的再生能力强大

2021-04-06 16:55:01 215

自我再生能力

被称为“每个组织根基”的成体干细胞究竟是一种什么样的细胞呢?各种组织中都存在着成体干细胞,似乎是一件理所当然的事,但是实际上要证明其存在于哪里,并且分离出来并不容易,因为还没有发现成体干细胞特定单一的干细胞标记。

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比如说,用造血干细胞表面的几种细胞标记对应的抗体来进行细胞分离时,就不能保证满足条件的细胞群都是同一种类的。并且,即使是采集到了数量极少的成体干细胞,要如何通过细胞培养增加其数量,并且检测其具有的能力,都是我们要面临的技术上的难题。

对于成体干细胞,我们并没有确立像ES细胞那样保证其无限增殖的培养方法。因此,我们不知道研究者们通过不同的方法采集到的细胞是否是同一种类的,而且通常情况下,即使是验证实验也是很难再现的。因此,尽管我们承认它的存在,但实际上很难取得“这种细胞是成体干细胞”的一致意见。

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成体干细胞中,关于造血干细胞的研究是有进展的,其有关内容将在第五章详细讨论。这里将回顾一下干细胞研究的历史,同时介绍一下干细胞的一般性质以及获取成体干细胞方法的变迁。在各论中将讨论表皮干细胞、肠道的成体干细胞和间充质干细胞

通常情况下,干细胞具有通过细胞分裂进行复制的“自我更新能力(self-renewal)和“多能性(multipotency)"l]o只是具有自我更新能力的不仅有干细胞,活化的T细胞或B细胞也有这种能力。另外,成体干细胞具有补充“其所属组织所有种类细胞”的能力,在本章中我们称之为“多能性也有像表皮细胞那样只能分化成角化细胞这一种细胞的情况,我们称之为“单能性(unipotency)”。研究者们认为单能性细胞不能称为干细胞,而应该称其为前体细胞:而且能分化成“其所属组织所有种类细胞”的特点,虽然适用于造血干细胞或神经干细胞,但是在实质脏器中就不适用了。

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比如说,皮肤组织由表皮和构成,由一种干细胞同时供应上皮系的角化细胞和间充质系的成纤维细胞的系统是不存在的。近,虽然有报告称发现了能跟ES细胞匹敌的、能够分化成三个胚层所有细胞的未分化细胞",但是还没有数据显示,在生物体内这种细胞可以经常供给表皮和的细胞:因此,即使有“表皮干细胞(epidennal stem cell)”的存在,也不能说是“皮肤干细胞”,因为表皮和是通过不同的系统来维持其稳定的。

不过,与毛发相关的上皮系毛囊细胞和间充质系的毛乳头细胞是相互配对的,来源不同的两种细胞相互之间的作用和影响共同维持毛发的形成。小鼠约4周完成一次毛发的生长交替(人类2~6年)。毛发经过生长的时期(生长期)、停止生长准备脱落的时期(退缩期、休止期)后,在同一个地方长出新的毛发。也就是说,毛发反复地进行生长期、退缩期和休止期,就有了一个具有周期性的干细胞系统。归根结底,在明确了细胞增殖是必要的还是不必要的情况下,很好地控制干细胞增殖的开关,是干细胞系统的关键。

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自我更新能力

作为干细胞重要性质的自我更新能力指的是,干细胞通过细胞分裂生成2个细胞的时候,可以生成2个同样的干细胞,也可以生成1个干细胞和1个子细胞。前者称为对称性分裂(symmetrical division).后者称为不对称性分裂(asymmetrical division),但仅看外表是不能区分出来的:

干细胞的数量会随着干细胞对称性分裂慢慢增多。如果全部进行对称性分裂,就不能保持其数量的稳定性,也就不能保持正常的状态:但成体干细胞是,在发育阶段的初期,或者受到创伤等使干细胞减少的时候.又需要增加干细胞的数量,此时会引起干细胞的对称性分裂=而在正常情况下,干细胞进行的是非对称性分裂。

其分裂的机制应该是细胞分裂的时候进行细胞质的非对称分配的结果:其中一个细胞获得了维持干细胞的必需因子,另一个细胞则向着分化的方向进行另外,在非对称性分裂中,会同时生成控制分裂方向和维持干细胞特性的微环境细胞,它们与干细胞相接触,也可能不相接触,也有通过这种方法来决定细胞命运的可能。

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例如,像表皮这样由多层细胞构成的组织,细胞会进行自下而上的分裂:与基底膜相邻的下层的细胞保留着干细胞的性质,而不与基底膜接触的细胞则启动了分化开关。细胞进行水平分裂时,由于两者都与基底膜相接触,因此不会有太大的差别。

这种情况下的另一种说法是,细胞自身即使进行了对称性分裂,分裂后各个细胞的命运也是概率性事件。所以,周围的微环境对于维持干细胞群的稳定是相当重要的。在各种分泌因子和接触因子的影响下,哪一个细胞能成为干细胞是有偶然性的。由于皮肤处在一个经常会受伤的危险之中,所以相比于“干细胞存在于固定地方”这种说法,“随机地分布在各个地方”这种说法更为合理。

综上所述,成体干细胞在需要增加细胞数量的时候就进行对称性分裂,在维持细胞数量的时候就进行非对称性分裂,也就是根据相应的情况进行对称性分裂和非对称性分裂:遗憾的是,成体干细胞控制对称性分裂与非对称性分裂的机制尚不清楚。同时干细胞周围的微小环境也至关重要,但是除了造血干细胞以外,对于此方面也存在着诸多未知问题,值得更深入的研究与探讨。

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多能性和可塑性

针对维持ES细胞和iPS细胞未分化状态的重要转录因子群的研究发现,若能表达Oct3/4、Sox2、Nanog,则可定义为未分化状态'一方面,尚未发现“具有此因子就是成体干细胞”的通用因子。另一方面,通用因子仅仅只是不能辨别出来还是根本就不存在,尚没有得出的

结论因为成体干细胞具有各自的组织特异性,所以它们不一定拥有共同的核心网络,而拥有各自的调控机制的可能性更大:

造血干细胞在正常的生理条件下可以产生红细胞、淋巴细胞,属于生物体内表现出的多能性与之相比,在试管培养条件下表现出的多能性,会在人工环境中产生特殊现象:虽然它们都被称为“多能性”,但是在细胞生物学上的意义两者是不同的。

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过去,由于除了造血干细胞移植以外,其他实验基本上都无法证明生物体内的多能性,所以体外培养细胞的多能性得到了重点研究:近年来,随着实验手段的进步,通过动物实验,在生物体内从成体干细胞到细胞系谱的追踪成为可能,论述生物体内多能性的研究也增多了:因此,在解释实验结果的时候,要时刻注意“多能性”指的是哪一方面的现象。

另外,如前所述,干细胞和前体细胞虽有概念上的区别,但准确区分它们是很难做到的。因此在不必严格区分它们的情况下,论文中将stem cell/progenitor cell合并书写的情况经常见到:

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细胞随着周围环境的变化而改变其自身性质不用“多能性”,而用“可塑性(plasticity)"来表达。有很多研究发现,细胞因不同培养条件的应激可改变其性质。

我们设想,能否将未发挥干细胞作用的细胞植入干细胞微环境之中,进而发挥干细胞的功能:因此,“多能性”和“可塑性”往往是很难区分的: