人工多能性干细胞是什么?

2021-04-08 23:49:37 176

1981年,研究者们发现了来源于胚泡期小鼠受精卵的胚胎干细胞(embryonic stem cell,ES细胞)匸目前为止,ES细胞作为转基因动物制作的标准方法被广泛地应用,它的重要性取决于其具有两大特点:

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一个特点是其分化的多能性,来源于受精卵的干细胞有向所有种类细胞分化的能力,这种能力能够在试管中保持。现已证实,将离体后ES细胞再次放回胚泡内,ES细胞仍会参与到个体发育中.利用此方法制作的嵌合体动物生殖细胞会将基因传递给后代:但是ES细胞自身是不能发育为个体的,能够独自发育成为个体的受精卵具有“分化全能性”(totipotency),这和ES细胞的“分化多能性”要明确地区别开来。

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ES细胞的第二个特点是在体外稳定状态下能够自我更新。在试管内可以保持增殖的只有神经干细胞、精原干细胞等一部分干细胞和转化肿瘤细胞。ES细胞和肿瘤细胞一样能够在试管内自我增殖,这种性质不是染色体异常导致的。目前为止,研究者们制作出来的多种基因改造动物都可以证明这一点。ES细胞因为同时具有分化的多能性和极强的增殖能力,所以作为再生医疗的移植资源受到广泛的关注。然而医生关注的目标并不在鼠类,1998年当人ES细胞发现后,才带来了其应用研究的突破性进展"。

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人ES细胞同样来源于胚泡时期受精卵,与啮齿类动物ES细胞有着非常相似的特点,仅在对增殖因子的要求等方面稍有差异,因此,利用ES细胞进行再生医疗的可能性大大增加了科学家们从研究小鼠的ES细胞发生学为起点,开发并改良了人ES细胞分化诱导法:然而,随着研究的进展,ES细胞的两难境遇也随之凸显出来:

人ES细胞是由人类的受精卵制作而来:因此要制作ES细胞,必须要牺牲作为生命萌芽的受精卵才可以实现:在世界很多实验室,都使用不孕剩余的胚胎,在日本国内ES细胞株也都是由剩余的胚胎制作而成:是否可以为了医治患者而破坏受精卵?这个问题没有统一的答案,每个人因为思想、地域、宗教观念等因素的差异,会得出完全不同的结论。

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此外,把人类ES细胞作为移植材料的问题是如何避免免疫排斥反应。与起源于受精卵的ES细胞具有完全相同基因信息的人类在这个世界上是不存在的:仅仅在同卵双生有这种可能性,但现实中出现的概率微乎其微:由ES细胞制作出来的移植用细胞对于所有的患者来说都是他人来源的细胞,理论上在移植后会引起排斥反应:为了让ES细胞来源的细胞能够一生存活,可以使用免疫抑制剂,但免疫抑制剂会显著降低生活质量(quality of life,QOL).如果进行此项移植,需考虑应用人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)系统:HLA是人类第6号染色体短臂上存在的主要组织相容性基因复合物(major histocompatibility complex,MHC)的基因产物,由A、B、C、DR四个型的组合决定。

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通常情况下,由父亲而来的和由母亲而来的等位基因型不相同的杂合情况极多,其组合数量可达数万种以上(比如A位是X和Y,B位是M和N,C位是P和Q,DR位是V和W等)。也就是说,与红细胞AB0血型相比,其一致率极低。极个别情况下存在HLA主要的基因位点相同的人(比如A位是X和X,B位是M和M,C位是P和P,DR位是V和V等):患者的HLA与父亲或母亲的任何一方相匹配的话,都能显著降低免疫排斥反应。HLA纯合的ES细胞可以把更多的患者作为应用对象即上例中杂合的人可以接受纯合的ES细胞:移植的时候,A、B、DR的一致是很重要的:根据计算,如果有75种不同组合的HLA纯合ES细胞,80%的日本人都可以成为其应用对象。

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我们设想,如果能够用HLA纯合的ES细胞株构建细胞库,对实现再生医疗是有意义的然而,要收集75株HLA纯合ES细胞,究竟需要使用多少受精卵呢?假设我们可以得到受精卵父母的帮助,实际上HLA纯合的受精卵的发育比例是:3位纯合概率1/64,4位纯合概率1/256;为了得到一个HLA纯合ES细胞而使用这么多的受精卵是不现实的:因此ES细胞应用的两大难题是“受精卵的使用”和“排斥反应二能否解决这两个难题,决定了ES细胞的应用前景。