造血干细胞的调节机制如何运作?

2021-04-09 18:40:10 185

造血干细胞的调节机制

编辑搜图


请点击输入图片描述(多18字)

成体骨髓中的造血干细胞受干细胞微环境的影响(图5.4)。初提出干细胞微环境概念的学者Schofiehl认为,微环境是干细胞维持其性质的空间:当干细胞开始进行分裂时,就从微环境中脱离,分化为成熟的细胞10;微环境的功能是调节干细胞的数量和分化方向。初发现微环境的主要构成细胞是成骨细胞,成骨细胞数和造血干细胞数呈正相关」‘“。此后发现构成微环境的细胞中还有血管内皮细胞、网织红细胞、间充质细胞、雪旺细胞、巨噬细胞等,但仍不能仅通过微环境来解释造血干细胞的调节机制。Schofield的微环境模型非常适用于生殖干细胞,但对于造血干细胞来说这种模型还有待验证。

编辑搜图


请点击输入图片描述(多18字)

在通常情况下,大多数的造血干细胞都处于休眠状态,处于细胞周期的G。期(小鼠的细胞周期为1个月左右)。研究表明,微环境对于维持造血干细胞的休眠状态有着很重要的作用(图5.4):微环境中产生的TGF(Iransforming growth factor)-[31、Angiopoietin-1 131,起到维持造血干细胞休眠状态的作用。抑制PI3K(phosphatidyl-inositol-3 kinase)-Akt-Foxo3单传导系对于维持造血干细胞休眠状态也起到很重要的作用14:PI3K是由磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)的三个位置磷酸化形成磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)0 PIP3主要可以使Akt活化,使Foxo3磷酸化=造血干细胞在休眠状态下,Foxo3在细胞核内存在,活化的Foxo3向细胞质移动=现在认为,非活化状态的Foxo3是造血干细胞维持休眠状态的必要因素。观察敲除Foxo3基因小鼠的造血干细胞,可以发现移之后的造血干细胞不能恢复到G。期,只能连续进行自我更新后进入分化阶段近的研究表明,CKI(cyclin-dependent kinase inhibitor)的p27K",lh和p57^对于造血干细胞G。期的维持也具有很重要的作用,6\G°期造血干细胞中的CKI可以阻断细胞质中的Cyclin D向细胞核内移动:细胞核内Foxo3和CKI的关系值得进一步深入研究。

编辑搜图


请点击输入图片描述(多18字)

细胞周期有多久?

休眠状态的造血干细胞周期性地进入细胞周期,其具体调节机制目前尚不清楚;通过造血干细胞表面标记的方法可以使造血干细胞“纯化”,进而从骨髓中提取造血干细胞一提取后的造血干细胞能够在培养基中进行细胞分裂6在造血干细胞的细胞因子受体中发现了c-Kit受体和c-Mpl受体,向培养液中加入c-Kit受体的配体SCF和c-Mpl受体的配体TPO,可以促进了造血干细胞的细胞分裂。如果采用配对子细胞分析(paired daughter cell assay),其结果与成体分裂不一定完全相同。而采用非对称性原理进行分析,则可以提供适宜的实验模型。

编辑搜图


请点击输入图片描述(多18字)

造血干细胞介导细胞分裂时,可以选择自我更新或是分化。某些概率下引起细胞凋亡的机制目前还不清楚。如图5.5所示,造血干细胞通过三个代表性的分裂模式决定自己的命运,1个造血干细胞分裂成2个造血干细胞的概率和1个造血干细胞分化成2个定向祖细胞的概率相等时,造血细胞总数(储备量)是一定的。而非对称性分裂(图5.5C)是子细胞分裂成1个造血干细胞和1个定向祖细胞。正常的机体造血就是这样保持一定的造血干细胞数量。当造血系统因某些原因发生障碍或造血恢复过程时(例如骨髓移植后的早期阶段),在特殊的微环境因子作用下,对称性分裂中自我更新的概率比分化概率高,则造血干细胞在短期内增加°在干细胞发生和分化过程中,有可能存在诱导对称性分裂的微环境因子,但各种情况下的微环境因子尚无定论。应用微环境因子促进造血干细胞再生对于再生医学有着非常重要的意义,期待今后在此方面取得更大的进展。

编辑搜图


请点击输入图片描述(多18字)

明确造血干细胞自我更新和分化机制是干细胞生物学重要的课题之一。近年来,应用基因敲除小鼠分析其原理机制,逐渐明确了很多与造血干细胞分化和自我更新相关的分子。一般的细胞分化是由转录因子的相互组合来决定的,包括自我更新在内的细胞增殖则与细胞内信号分子活化有关:部分转录因子基因敲除小鼠会发生向特定细胞系分化障碍,例如,Gatal基因缺陷小鼠会出现有核红细胞分化障碍;Pu.l基因缺陷小鼠会出现中性粒细胞分化障碍;Pax5基因缺陷小鼠会出现B淋巴细胞分化障碍。

Lnk衔接蛋白在造血干细胞的TPO/cMpl信号下游反向调节自我更新。Lnk缺陷的小鼠不仅造血干细胞数增加,每个造血干细胞的自我更新能力也相应地增强。通过对比Lnk缺陷造血干细胞与正常造血干细胞,发现TPO作用后,造血干细胞对称性自我更新发生率增高"J如果可以造成造血干细胞Lnk缺如、一过性阻碍目标分子的话,就可以人为地增强造血干细胞的自我更新能力。

编辑搜图


请点击输入图片描述(多18字)

非对称性分裂是多细胞动物保持基本生命现象“多样性”的重要手段。果蝇神经干细胞(neuroblast)的非对称性分裂是其典型代表,其分子机制的解析是理想的实验模型:神经细胞分裂时的决定因子Prospero和Notch信号的负调节因子Numb等,在子细胞中不均等分配。这些蛋白质分配到的子细胞可以分化,其他子细胞则会维持于细胞的状态。值得注意的是,在分裂过程中,神经干细胞可以决定自我更新分裂的次数以及终产生的神经细胞数。

编辑搜图


请点击输入图片描述(多18字)

编辑搜图


请点击输入图片描述(多18字)

编辑搜图


请点击输入图片描述(多18字)

人类造血干细胞的非对称性分裂是否与果蝇有同样的分子结构,仍未明晰。多种细胞构成了干细胞微环境,但由于干细胞游走性很强,骨髓内并没有造血干细胞特定的位置。因此,以微环境为切入点来解析非对称性分裂是非常困难的a近有研究发现,造血干细胞的分裂、分化与Numb在子细胞中不均等分配密切相关:应。但由于造血干细胞中Numb含量非常微小,不易被检出,经培养后虽有增加,但检出的结果仍不足以确切地证明不均等分配。与Numb相关的造血干细胞非对称性分裂的机制也是今后研究的方向之一©