造血干细胞对肝脏疾病的作用看这里

2021-04-12 21:55:57 214

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一个受精卵发育成一个成熟个体的早期过程尚不清楚。造血干细胞发生的时间、地点以及怎样变成超过一万个造血干细胞团的成熟个体的过程,这些细节的研究对于再生医学是非常重要的。造血干细胞在培养基中较容易分化,诱导自我更新反而比较困难。如果造血干细胞发生机制明确的话,将使造血干细胞的体外增殖成为可能。

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造血干细胞是在游走中成长的。造血干细胞起源于卵黄囊或者大动脉一性腺一中肾实质组织(aorta-gonad-mesonephros,AGM)o胚胎7天左右在显微镜下观察卵黄囊中的血管切片,可见血管内有核红细胞或吞噬细胞组成的血液集团,称为血岛(blood island)0血管内皮


胚胎期造血干细胞在卵黄囊的血岛、大动脉的腹侧发生:之后移向肝脏并增殖,终移动到骨髓.此后持续地产生红细胞。

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细胞和红细胞的共同祖先——血管前体细胞,对于血岛的形成起着重要的作用。这个时期卵黄囊造血的主要功能是短期的有核红细胞造血,也称作初次造血:胚胎发育到9.5天,卵黄囊内产生包括淋巴细胞系前体细胞在内的二次造血开始。将新生小鼠作为造血干细胞的移植受体,观察造血系统再建的同时,在AGM中也可以检测出造血干细胞。小鼠的心脏在胚胎发育8.5天左右开始跳动,血液循环开始。因此,胚胎形成9.5天时卵黄囊和AGM区域的血液循环开始,至今尚未确定造血干细胞的起源是卵黄囊还是AGM区域或者两者都有-AGM区域中虽然没有大动脉,但在它的周边也有造血干细胞的发生。也有研究者认为造血干细胞的发生部位与其说是AGM,不如说是大动脉更贴切。这个领域的造血干细胞活性在胚胎发育11.5天时达到高峰:此后,造血干细胞急剧减少,直到消失:所以AGM区域并没有成熟红细胞产生,也没有起到活跃的造血组织的作用。

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胎鼠肝脏是二次造血的场所,胚胎发育11.5天左右起,肝脏内的红细胞系造血非常旺盛,有核红细胞脱核形成成熟红细胞。胎鼠期的肝脏虽然是造血组织.但是还没有正常肝脏特有的腔隙结构。胎盘发育的12.5天,可以开始检测到肝脏造血干细胞,种干细胞和成体骨髓中造血干细胞具有相同甚至超过骨髓造血干细胞的造血能力。将成体小鼠作为受体移植此种造血干细胞时,造血干细胞呈现出很高的造血系重建能力


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胎盘发育11.5天左右的二次造血极有可能并非肝脏起源的造血干细胞.而是卵黄囊起源的前体细胞直接移向肝脏内,并在肝脏内分化成有核红细胞:胎儿期的胸腺在胚胎发育11.5天左右已经发育.这个时期移向胸腺的前体细胞在胚胎发育15.5天左右分化成T淋巴细胞,成体骨髓造血干细胞已经具有向血细胞分化的能力:研究认为,胚胎肝脏造血干细胞也有同等程度的分化能力,由造血干细胞进行的造血属于二次造血:但是,胚胎肝脏内产生的造血干细胞至少要经过数周才能产生红细胞,也就是说,胚胎肝脏并非造血干细胞二次造血的主要来源。

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小鼠胚胎肝脏在造血干细胞能够产生成熟红细胞之前,产生对维持生命有重要意义的有核红细胞和血小板,发挥二次造血的作用。除了与卵黄囊初次造血时发挥的供给血细胞的相同作用以外,还有一个重要的作用是使造血干细胞数量急剧增加:但是,怎样的分子机构使肝脏内的造血干细胞数量急剧增加目前还不明确:是由于造血干细胞的自我更新,还是由于卵黄囊或AGM区域产生的胚胎型未分化造血干细胞在肝脏内微环境因子作用下分化成与成体类似的造血干细胞,这些仍值得进一步研究。

近年的研究发现,在胚胎肝脏造血干细胞出现的同时,胎盘内的造血干细胞也会出现一过性的增加但是,此现象的生物学意义尚不清楚。与AGM区域产生造血干细胞几乎同时期,卵黄囊和胚胎间连接的卵黄动脉也会产生造血干细胞,这个时期造血干细胞的产生与血管内皮有着密切的关系=因此,有研究者预测,造血干细胞是由血管内皮样细胞——生血管内皮细胞(hemogenic endothelium)产生的。这个细胞目前尚未分类,笔者们把这个细胞归为前体干细胞(pre-stem cell),使它的性质更加明确。

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在胎盘发育14天的脾脏内、胎盘发育17天的骨髓内,均可检测出造血干细胞=这是由于胎盘中的造血十细胞未经过肝脏而顺次移向各个脏器:成体小鼠的骨髓和脾脏是维持一生造血的造血器官2"有关造血干细胞产生的一个比较重要的疑问是:不同时期不同脏器检测出的造血干细胞是否来源于同样的细胞?换言之,AGM区域产生的造血干细胞是否经过肝脏,移动到啤脏或骨髓,并大幅增殖,维持成体的造血功能?近年来,广泛使用Cre/lox系统标记细胞,对细胞进行追踪观测=这种方法使标记特定时期的目标细胞成为可能但是,假如要利用Runxl-Cre标十己AGM区域的造血干细胞,很有可能也同时标记卵黄囊的造血干细胞或者其他部位存在的Runxl反应细胞:笔者认为,把从胚胎组织分离出的造血十细胞移植到同一发育阶段的其他的胎盘组织中,当胎盘成熟时再分析的话,或许能解决上述问题。

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骨髓中的总骨髓细胞数和等量骨髓中的造血干细胞数在出生后4周的成体中几乎相同一换言之.在发育过程中,当造血干细胞持续增加到达稳定期后,多数造血干细胞会进入休眠期:即使是身体还小"性发育还未成熟的时期,骨髓和成体也可以达到同样的成熟阶段。胎盘肝脏和成体骨髓千细胞机能是不完全相同的,部分细胞表面标记不同:以出生后4周为界.胚胎型造血干细胞向成体造血干细胞转化”。怎样的机制可以使这个转换机制启动值得进一步探讨。