肿瘤干细胞的概念是什么?

2021-04-13 18:39:35 211

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生物体的干细胞,具有提供前体细胞的能力和自我更新的能力,机体调节着这两者的平衡,从而维持组织的稳定性。这个平衡主要是由生物体内的微环境进行调节的。近,肿瘤组织异质性机理中有一种肿瘤干细胞假说,其基本内容是,以具有类似正常成体干细胞自我更新和分化能力的少数肿瘤细胞为起源,形成整个肿瘤组织'其形成过程是,以肿瘤干细胞为顶点分层分化细胞,分层次地产生增殖能力低下的分化细胞,终形成肿瘤组织。

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这种观点需要和随机模型进行对照:所谓随机模型,指癌组织是由性质相同的细胞组成,即使只有一部分具有形成肿瘤能力的细胞,分化与否完全由随机的内外因素决定:肿瘤干细胞的研究,常使用流式细胞仪的方法标记各种细胞表面标记物以区别肿瘤细胞,并提取肿瘤细胞移植到免疫功能不全的小鼠身上,与提取前肿瘤相同的、具有肿瘤组织形成能力的细胞群称为肿瘤起源细胞(tumor-initiating cell):自从急性骨髓性白血病的肿瘤干细胞确定分类后2,乳腺癌和脑肿瘤等很多实体肿瘤也有报告,肿瘤干细胞假说的证据越来越引人关注工。与肿瘤细胞相关的很多重要的研究课题正在研究中,例如,肿瘤干细胞的研究与正常组织细胞的分化和癌的发生的关联、微生态环境、抵抗性、转移等。随着研究的进展,干细胞的概念是否适用于癌也再次被质疑,引起很大的争论。

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A,随机模型:癌是由本质均一的细胞组成,只有一部分细胞可以形成肿瘤,这种概率完全是由随机的内外因素决定的

B.分层模型:以癌细胞作为顶点分层次地产生增殖能力低下的细胞,在一定程序调节下形成肿瘤组织。

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 癌细胞的起源和干细胸的分化

癌是由于各种各样的基因变异的蓄积引起的,可在很多阶段发生的恶性进展、这个模型中由于RAS等原癌基因的活化变异或p53等抑癌基因的抑制,使细胞获得逃避细胞免疫及细胞凋亡老化的能力,脱离了细胞调节而无限增殖。正常的组织中,少数具有自我增殖能力的前体细胞终产生分化细胞,究竟是哪一阶段的基因出现异常,癌细胞是由哪个细胞起源的,这些问题仍存在争议。

论证这个观点多的是有关血液细胞分化和白血病的研究。慢性骨髓性白血病的主要原因是染色体易位产生具有酪氨酸激酶活性蛋白的BCR-ABL1基因。这个BCR-ABL1基因不是患者血液细胞所特有,而在很多谱系的细胞中都能检测出来-5J,这个发现是由造血干细胞集团(CD34阳性,CD38阴性)而来的',由此考虑是否造血干细胞本身异常基因的出现是其原因。一方面,慢性骨髓性白血病中,能够引起急性白血病化的起源细胞是粒细胞单核细胞系前体细胞,而且在急性骨髓性白血病中,粒细胞单核细胞系前体细胞也是白血病化的原因值得注意的是,正常前体细胞导入癌基因后,观察由前体细胞到干细胞的基因表达模式的变化发现,在癌性化的过程中,有逆分化的出现。也就是说,白血病的种类,由于起源基因的不同,具有两种模式,即干细胞利用其未分化特性进行癌变和前体细胞或已分化细胞重新获得未分化潜能的癌变。

肠管干细胞存在于子宫直肠隐窝,观察大肠癌的病理组织并利用放射性显微观察法观察基因变异的有无,比较其频率和组织内的位置信息,发现大肠癌的起源并不在底部,而是以分化的上皮细胞为起源的可能性更大闾。近,新的肠管干细胞的标记Lgr5被发现七在这个分子存在的细胞(干细胞),可以观察到肿瘤抑制基因Ape变异引起肿瘤形成。而干细胞以外的上皮细胞如出现了Ape的变异,不能引起肿瘤的形成皿。说明干细胞的基因变异是肿瘤形成的必要条件。

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慢性骨髓性白血病是由于BCR-ABL1基因所导致的骨髓增殖性疾病。它的起源是造血干细胞:另一方面,也存在骨髓细胞系前体细胞的可能性利用动物模型观察神经系统肿瘤细胞的起源,在试管中培养和分化正常神经干细胞,导入脑肿瘤的致病因子即活化型EGF受体基因或在其下游导入活化型Ras基因后,对照原位移植的小鼠观察后发现,被导入基因的神经干细胞和已分化的星形胶质细胞都出现了多形性神经胶质肉芽肿(恶性脑胶质瘤)恶变,与胶质细胞的分化程度无关,出现了未分化的肿瘤"I但是,在这之后,在试管内不导入基因,在生理状态下观察试管细胞的变化,发现也会出现神经干细胞肿瘤「“:。近有研究发现,少突胶质细胞前体细胞在肿瘤化过程中影响脑组织的内在局部恶性表现“。为了得出正确的结论,对于生物体内现象的实验研究是非常重要的,今后要继续这方面的研究。

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近,通过人工操作使已分化细胞的基因恢复到具有多能性的iPS细胞已经取得成功“,它也成为再生医疗领域重大的话题=这将使人工操作下逆转细胞的分化成为可能=这个研究表明,在癌的发生过程中,已分化的正常细胞因基因变异转变为干细胞的可能性。也就是说,在条件具备的情况下,任何组织都有可能变成肿瘤。但是,基因异常的起源细胞和癌细胞的起源细胞是分开存在的,这种现象尚未研究清晰,需要进一步探索。