慢性骨髓性白血病干细胞如何

2021-04-13 18:52:05 186

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慢性骨髓性白血病的原因是第9号、22号染色体易位产生的Ph染色体和BCR-ABL1融合基因的出现。BCR-ABL1蛋白质具有性酪氨酸激酶活性,能够活化RAS、PI3K/AKT.JAK/STAT和包含ERK的所有下游分子而产生白血病"。发病的初期症状是白细胞增高。经过数年的进展,可发生急性转化(骨髓系或者淋巴细胞系的急性白血病化)。方式主要是BCR-ABL1酪氨酸激酶选择性阻断剂伊马替尼:|\现已证实与以往的方法相比具有显著的疗效'气很多患者服用伊马替尼后,血常规检测正常,Ph染色体消失,终检测不到BCR-ABL1染色体(细胞遗传学的完全缓解)。这是21世纪肿瘤分子学里程碑式的重大发现。

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酪氨酸激酶阻滞剂的发现,使慢性骨髓性白血病的完全改变,但之后也产生了新的问题,中发现有伊马替尼耐药性遗传变异的患者。一方面,缓解状态的患者在中止后再次出现异常血液细胞,虽然奏效但是少数具有耐药性的细胞存活下来:长期服用药后,即使处于缓解状态,许多患者也面临着无法终止的问题:而且,酪氨酸激酶阻滞剂的药物成本很高,患者个人的医疗费负担和医疗费负担上升等问题也陆续出现。随着这种新型药物的出现,我们在感受其有效性的同时也面临着一些新的问题。

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酪氨酸激酶阻滞剂不能完全治愈慢性骨髓性白血病的机制有很多,其中,白血病干细胞是其中一个重要的原因。近的研究显示,酪氨酸激酶阻滞剂可以显著降低白血病干细胞的BCR-ABL1活性,但是.BCR-ABL1呈非活化状态的白血病干细胞却可以生存:l8:o而BCR-ABL1非活化状态的白血病干细胞可以像正常干细胞一样,具有自我更新能力(图7.3)0也就是说,与大多数癌症不同,白血病干细胞不具有癌基因依赖性(Oncogene-addiction)。Michor等人通过分析后的BCR-ABL1基因量的数理学模型,提出根据伊马替尼反应的不同将白血病细胞分为四类的说法。

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开始后,分化倾向强的集团先急剧减少,未分化白血病的反应迟钝,尤其白血病干细胞可以出现不应性3此后,Roeder等人提出抵抗性具有细胞周期依赖性,细胞分裂停滞的白血病干细胞出现不应性后者的概念中,提出了在细胞周期变化的过程中加入某种介入后,有可能提高白血病干细胞的疗效,这一观点推动了新的方法的开发研究:单独使用酪氨酸激酶阻滞剂不能治愈的情况下以及单独使用可以治愈的情况下,增加其他制剂有可能提高效率,缩短时间,防止BCR-ABL1发生新的基因变异,在方面可以获得更好的效果。

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综上所述,酪氨酸激酶阻滞剂疗法对于白血病干细胞来说没有效果,由于白血病干细胞可以像造血干细胞一样生存,所以目前无法根治。想要去除白血病干细胞还要避免伤害正常造血干细胞,这种的困难可想而知。关于白血病干细胞的根治方法,有如下假想*首先,与在酸激酶阻滞剂的作用下,抑制BCR-ABL的活性,大部分的白血病细胞死亡(BCR-ABLl-addition)。另一方面,白血病干细胞可以和正常细胞一样,不依赖BCR-ABL1而生存。

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其说白血病干细胞与正常造血干细胞类似,不如说有着几乎完全相同的基础,两者之间由于什么决定性的因素导致质的差异是策略研究的方向。其次,假设存在可以同时影响正常和病态干细胞的共同因子,而且这个因子对阻碍的依赖性在两者之间存在不同,验证这个不同性的过程,可以成为的一个思路。还有,可以通过介入(细胞周期调节、分化诱导、生态信号的阻断)的方法,诱导肿瘤基因耐受的岀现,也是的一个思路”L(图7.4)。以上述观点为基础的各种研究、候选因子的探索、进一步的临床效果观察等均在进行之中。期待不久的将来,可以和酪氨酸激酶阻滞剂一同解决慢性骨髓性白血病相关的问题。

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