中科西部细胞:间充质干细胞已成为干预肝纤维化有前途的候选细胞

2022-05-29 22:56:22 114

肝脏是一个储存糖原、清除毒素、参与蛋白质合成以维持代谢稳态的重要消化器官。由于与外界毒素直接接触,肝脏在应激条件下很容易受到损伤。肝硬化在全球范围内是一个沉重的健康负担,每年约有 280 万人受到影响,并导致 130 万人死亡。


肝纤维化是多种原因导致的慢性肝损伤的一个中间病理环节,以肝组织弥漫性纤维化、再生结节和假小叶为特点,其机制至今仍不完全明确。目前,虽然有多种药物可用于恢复患者的肝功能,但几乎没有有效的药物来逆转先前存在的肌成纤维细胞和细胞外基质的积聚。



肝纤维化的形成过程


肝纤维化的特征是细胞外基质(ECM)的产生和降解失衡。通常由病毒、酒精、滥用药物和自身免疫力触发。在肝纤维化的早期阶段,ECM的沉积可以被蛋白水解酶,如基质金属蛋白酶水解。然而,持续的损伤会导致基质成分的积累,如Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原,导致瘢痕组织沉积和炎症过程的开始。


肝星状细胞(HSCs)是储存维生素A的细胞。越来越多的研究表明HSCs是合成和分泌细胞外基质成分的主要细胞,在肝纤维化中起关键作用。在肝脏受到损伤时,HSCs被激活并迅速增殖。转化生长因子-β是肝纤维化的关键介质,它触发HSCs的激活,诱导细胞外基质合成,增加肝细胞凋亡。活化的HSCs通过旁分泌和自分泌方式促进外周静止性 HSCs的活化,在各种细胞因子的作用下转化为肌成纤维样细胞,获得了收缩和纤维化的特性,分泌细胞因子,表达α平滑肌肌动蛋白(α-SMA),α-SMA 不仅是门静脉肌成纤维细胞的标志,也是HSCs活化的标志。




肝纤维化的过程


肝纤维化与多种细胞因子、多种细胞类型和多种信号通路有关。如果没有得到有效的,可能会发展为肝硬化等终末期肝病,导致患者需要肝移植。



目前,肝移植是终末期肝病患者可行的选择,但其应用受到医疗费用昂贵、供体资源短缺、需要终生免疫抑制和移植排斥反应等后遗症的限制。


2018年,美国大约有14000余肝病患者在等待肝源,其中大约一半的人需要排队一年以上,不少人在苦苦等待中去世。


因此,寻找新的行之有效的策略改善肝纤维化患者症状,抑制其进一步向终末期肝病的发展,具有十分重要的意义。


间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cells,MSCs)具有多向分化潜能、增殖能力强、免疫调节和自我复制等特点,已成为干预肝纤维化有前途的候选细胞。




MSCs干预肝纤维化的机制


1、MSCs具有多项分化潜能,可以分化为内胚层细胞类型以及大多数中胚层和外胚层细胞类型。研究表明,MSCs在体外可以分化为肝细胞样细胞。


2、MSCs可以分泌多种细胞因子、HGF和IL-10,促进肝脏修复、抑制肝硬化的发展。


3、MSCs的旁分泌作用可通过抑制TGF-β、Smad1 和Smad3 的表达,增强 Smad7 蛋白的表达,从而抑制HSCs 的增殖。研究人员MSCs通过降解CCl 4 和H 2 O 2,减少肝细胞的氧化应激和凋亡,从而发挥肝细胞保护作用。


4、MSCs还可以通过减少氧化应激和炎症介质进而减轻肝纤维化。


相关科研


2012年,王福生院士团队就开启了干细胞干预肝硬化的研究。在此次研究中,患者在应用脐带MSCs后,腹水量明显减少,肝功能显著改善。


为了继续验证脐带MSCs的安全性和有效性,团队又迅速进行下一项新研究课题。此次共召集了219例乙肝相关失代偿期肝硬化患者参加干细胞随机对照研究。




经长达75个月的超长随访后发现:接受脐带MSCs干预的患者没有明显的并发症和副作用,肝功能得到有效改善,总生存率明显高于对照组。可以说,在脐带MSCs的加持下,失代偿性肝硬化患者的肝功能及长期生存率得到了有效改善。




2021年,此项研究在国际肝病学杂志(HepatologyInternational)发表。


除了王福生院士之外,我国还有许多科学家都在致力于应用干细胞挽救肝硬化患者的生命。


总结


科研人员除了研究间充质干细胞干预肝纤维化之外,还涉及了心脏疾病、骨关节疾病、神经系统疾病、生殖疾病、肺脏疾病、肝脏疾病、皮肤疾病、免疫调节、糖尿病、炎症性疾病等多方面疾病。


截至2022年4月,美国国立卫生研究院(NIH)临床试验的数据信息库(ClinicalTrials.gov)可检索到280项脐带间充质干细胞临床研究正在招募中,其中在中国进行的有54项。


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