中科西部细胞:不要“帕”,干细胞移植改写“颤动的命运”!

2022-06-26 22:50:27 95

2022年4月11日

是第26个世界帕金森病日

今年“世界帕金森日”

主题是“防疫抗帕,全程管理”

帕金森病是一种常见于中老年人群的神经系统变性疾病,有数据显示,我国约有300万帕金森病患者,65岁人群中患病率约为1.7%,世界卫生组织专家预测,到2030年,我国帕金森病患者将达到500万。

1817年,詹姆斯·帕金森(James Parkinson)在他的《震颤麻醉之随笔》(An Essay on the Shaking Palsy)中次对这种疾病进行了完整的临床描述,之后就用“帕金森”对这种疾病进行命名。

随着时间的推移,人类对帕金森的认识逐渐清晰。

约100年前,德国神经病理学家弗雷德里克·路易(Frederick Lewy)首先发现帕金森病的病例特征路易小体。

约50年前,左旋多巴开启了帕金森病新纪元,引导左旋多巴帕金森病的多巴胺递质也因此获得诺贝尔生理学或医学奖。

什么是帕金森病?

帕金森病是一种常见的神经功能障碍疾病,主要影响中老年人,多在60岁以后发病。其症状表现为静止时手、头或嘴不自主地震颤,肌肉僵直、运动缓慢以及姿势平衡障碍等,导致生活不能自理。

研究发现,帕金森病的病变区域在人脑的中脑部位,该处有一群神经细胞叫黑质神经元(DN),它们通过合成一种“多巴胺”(DA)的神经递质,对大脑的运动功能进行调控。当这些黑质神经元变性死亡达80%以上时,就会出现帕金森病的症状。

迄今为止,原发帕金森病的病因仍不完全清楚,一般认为主要与年龄老化、遗传和环境等综合因素有关。

而对帕金森病目前尚无根治方法,属于慢性进展性疾病,如不及时,患者生存期明显缩短,晚期因长期卧床易出现肺炎、尿路感染等并发症。约有四分之一的帕金森病人因过分担心疾病而伴有抑郁症状。

帕金森病的诊断标准是什么?

英国帕金森病协会脑库标准 (UKPDSBB) :运动迟缓(自主运动始动缓慢,重复动作的速度和幅度进行性减小);并至少具有以下1个症状:肌强直、4-6HZ静止性震颤、不是由视觉、前庭、小脑或本体感觉功能障碍导致的姿势不稳。

排除帕金森综合征的其他病因。

至少满足以下三种支持标准:单侧起病;存在静止性震颤;疾病逐渐进展;症状持续的不对称,主要累及起病侧;对左旋多巴的反应非常好(70%-);严重的左旋多巴诱导的舞蹈症;左旋多巴的效果持续5年或以上;临床病程10年或以上。

2015年运动障碍协会 (Movement Disorder Society) 诊断标准将 ”帕金森症“定义为存在运动徐缓并伴有静止性震颤和强直两者中至少一项。

帕金森常见症状有哪些

运动迟缓:动作变慢、重复动作幅度的进行性减小、始动延迟和步态冻结。是多种诊断标准所必要的体征。

静止性震颤:在静息时注意到4-6HZ 的震颤,且在运动肢体后消失。通常情况下,起病呈非对称性。可能会同时出现下颌震颤。这种震颤可能会在伸展手臂后延迟出现。

强直:经常会注意到齿轮样强直,尤其是合并震颤时。

姿势不稳:自行或在后拉试验中出现不平衡或跌倒。

面具脸:自发性面部动作和表情缺失,通常由配偶注意到。

发音过弱:音量降低。

运动减少性构音障碍:与运动迟缓以及口颊舌和喉部肌肉组织的强直相关。

写字过小:书写幅度变小。

前屈姿势:与强直相关。

拖曳小碎步步态:与强直和运动迟缓相关。

共轭凝视障碍:扫视(急动)追随和辨距不足的扫视(达不到目标靶点)。

其他症状:疲乏、便秘、抑郁、痴呆等。

哪些人更容易得帕金森病?

50岁以上的中老年人,随着年龄增长发病率和患病率越来越高,并且男性多于女性。

此外,基因在帕金森病的发生中也起到重要作用。据统计,大约5%~10%的病人是由基因突变造成的。如果是基因突变造成的帕金森病,一般而言他的发病年龄通常小于40岁,甚至发生在青少年期,因此也称为早发性帕金森病或青少年帕金森病。

现阶段怎么帕金森有效

目前临床PD的主要方法为药物和手术。药物主要是通过提高脑内纹状体的DA水平来达到的作用。早期多巴胺能药物能够很好地控制PD症状,但随着时间的推移,由于多巴胺能药物出现的脱靶效应,使得此类药物逐渐失去疗效,同时会产生较多副作用,包括神经精神症状和运动障碍。外科手术较常用的方法是深部脑刺激 ( DBS) 。

上述两种方法仅能缓解PD症状, 不能替代或再生脑内丢失的DN。因此,研究者试图通过细胞移植的方法来PD。

因此,研究者试图通过干细胞移植的方法来PD。细胞移植疗法是采用特定的方式将细胞移植入病灶或特定部位,进行组织再生与修复从而治愈疾病。

研究者们将不同类型的干细胞移植到PD动物模型内,发现细胞能够存活并分化为DN,进而改善PD症状。目前,用于PD的干细胞来源多样,不同类型的干细胞在PD的过程中展现出了各自的优缺点,下面将具体论述几种较常见的干细胞PD的研究情况。

胚胎干细胞移植PD

近些年来,胚胎干细胞(ESCs)移植PD迅猛发展,周琪团队在非人灵长类模型中进行了临床级人类孤雌胚胎干细胞( hPESCs) 系来源的DN移植PD的安全性与有效性评价,大多数的猴子在至少24个月的时间里未见肿瘤形成,并且有明显的行为改善,表明临床级hPESCs可作为PD的可靠细胞来源,这些临床前实验数据为人体试验的开展提供了强有力的支持。

ESCs移植PD的临床试验尚处于临床Ⅰ期在研阶段,郑州大学附属医院将使用400万个ESCs来源的神经前体细胞移植到PD患者脑内,这将成为中国使用hESCs的临床试验,也是全球使用受精胚胎的ESCsPD的临床试验, 此项试验是中国在2015年通过的批干细胞临床试验。

诸多研究已经证实,ESCs来源的DN移植能够改善PD症状。

优势:分化能力强,效果改善为明显。缺点:免疫排斥反应、存在形成畸胎瘤的风险、获取存在伦理争议。

希望随着临床级ESCs系的建立与细胞配型等技术方法的发展,ESCs能逐步冲破限制发展应用于临床。

神经干细胞移植PD

神经干细胞( NSCs) 种属特异性低,具有多能性、自我更新能力以及修复神经通路的作用,与其他细胞相比具有免疫排斥反应小,致瘤性低等优点,有利于避免异体移植出现的免疫排斥反应。

随着对NSCs移植研究的不断深入,研究者们发现NSCs不仅通过发挥细胞替代的作用来达到效果,而且能同时分泌BDNF、GDNF、NT-3等多种细胞因子以改善移植部位的宿主微环境,从而促进神经再生与修复。

目前,NSCs移植PD在中国、美国、澳大利亚多处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。

美国生物公司 ( ISCO) 公布了人类孤雌神经干细胞系ISC-hpNSCsPD的临床队列研究的中期结果,队列内所有患者都达到了主要终点即安全性。研究为期12个月,细胞移植6个月后患者PD症状已经得到改善且安全性良好。

此次临床试验未见严重不良反应,未见肿瘤、囊肿、 炎症或感染加重,未检测到抗移植物的人白细胞抗原抗体。

另一项在中国开展的Ⅱ/Ⅲ期临床试验将于苏州大学第二附属医院进行,计划纳入12名中重度PD患者,疗程4周,每周1次,用于评估hNSCs的有效性与安全性,值得一提的是,研究人员将通过鼻腔给药这种新型给药模式进行NSCs移植。

优势:促进神经再生与修复,与其他细胞相比具有免疫排斥反应小,致瘤性低等优点。缺点:由于伦理限制,获取NSCs一般获得受限;针对PD患者的个性化方案的制定( 如年龄、临床表现、移植时间、移植量与疗程等) 及远期疗效仍需进一步研究。

间充质干细胞移植PD

骨髓间充质干细胞(BM-MSCs):BM-MSCs诱导分化为神经细胞,BM-MSCs诱导而来的神经细胞与BM-MSCs移植入PD模型脑内,均能够改善PD症状。同时,细胞移植能够增强模型脑内受损组织的细胞增生,这可能与BM-MSCs发挥作用并分泌多种生长因子促进神经再生与修复有关。

优势:与其他类型干细胞相比,BM-MSCs无免疫排斥反应与成瘤现象且能够进行自体移植,同时能够分泌较多的生长因子( 表1) ,成为颇具优势的供体细胞之一。缺点:BM-MSCs的缺点在于取材具有侵入性,衰老程度较高而产量低,增殖分化潜能有限且成体骨髓中细胞数量减少( 表1) ,移植存活率较低导致效果有限,此外其迁移机制仍需探讨。

脐血间充质干细胞(UC-MSCs)移植PD:动物试验研究发现,将UC-MSCs体外分化为DN进行移植不仅可观察到细胞存活与行为改善,而且能够减少脑内神经元的损伤,此外,UC-MSCs可同时发挥作用以改善损伤部位的微环境,促进组织再生与修复。

UC-MSCsPD的临床试验目前处于Ⅰ/ Ⅱ期阶段,已登记的临床试验均为招募在研状态。

UC-MSCs相对于其他干细胞来源有诸多优势( 表1)

细胞分离无创简便; 比成熟组织来源的MSCs更为原始,细胞潜能介于ESCs与成体干细胞之间; 增殖效率高,衰老程度低,作用较好; 分化的UC-MSCs比BM-MSCs在PD模型中疗效更好。缺点:细胞分离效率较低。

脂肪间充质干细胞(AD-MSCs)移植PD:大量研究表明,体外可通过各种方式将AD-MSCs诱导为DN。脂肪组织中含有较多的间充质干细胞,AD-MSCs与诱导后的AD-MSCs均可进行脑内移植促进组织再生与修复。

AD-MSCs作为细胞种子优势较多( 表1) :

优势:采集方法简单; 产量高,富含MSCs; 分化的AD-MSCs神经标记物表达较高。缺点:较低的增殖效率和较高的衰老率。

诱导多能干细胞PD

诱导多能干细胞( iPSCs) 是体细胞经重编程后转化成的与ESCs类似的多能干细胞。

iPSCs无论是在基因蛋白表达方面还是在增殖分化能力方面均与ESCs极为相似,而相较于ESCs,iPSCs则具有体细胞来源丰富、能在一定程度上避免伦理问题与免疫排斥反应等优势。

hiPSCPD的临床试验已在日本获批,2018年10月,日本京都大学医院将240万个hiPSCs来源的DN前体细胞移植入一名PD患者脑内,进行了全球首例iPSCsPD的临床试验,手术一个月内未发生脑出血等不良反应,此后将继续观察6个月,随访六个月该名患者强直、姿势、步态、震颤、面容改善较明显,若无并发症出现将再次植入240万个DN前体细胞。

优势:细胞来源丰富、能在一定程度上避免伦理问题与免疫排斥反应等优势。缺点:hiPSCs在临床应用的安全性问题尚待探究;干细胞的自我更新与诱导分化机制仍处于研究阶段,体外定向诱导分化效率与稳定性仍需提高;

干细胞移植帕金森案例及研究现状

我国实行干细胞项目备案制度之后,已有三个关于帕金森的备案获批:

《人胚胎干细胞来源的神经前体细胞帕金森病》(2017年首批)

《人源神经干细胞早发型帕金森病伴运动并发症的安全性与初步有效性评价》、

《人源神经干细胞帕金森病的安全性和有效性临床研究》。

脐带间充质干细胞帕金森病的应用

背景:动物实验中已多次验证,脐带干细胞移植可有效改善帕金森大鼠的旋转行为,且免疫排斥反应低。

目的:以帕金森病统一评分量表作为观察指标,评估人脐带间充质干细胞移植对帕金森病的效果。

结果与结论:15例患者均进入结果分析。与移植前相比,移植后1个月患者帕金森病综合评分量表分值均明显降低(P主要集中在对震颤、强直的改善,而运动迟缓、姿势不稳等临床症状无明显改善。患者均未出现移植物抗宿主病。提示脐带间充质干细胞移植帕金森病效果显著,可明显改善患者的神经功能。

自体骨髓间充质干细胞移植帕金森病的疗效

目的:研究自体骨髓干细胞介入移植帕金森病(PD)的临床疗效及安全性。

方法:26例PD病人,经导管将自体骨髓间充质干细胞(BMSCs)悬液移植入大脑后动脉及小脑上动脉,在移植前后行统一PD评分量表(UPDRS)Ⅱ与Ⅲ评分,观察其实验室指标、临床症状及不良反应情况。

结果:UPDRSⅡ与Ⅲ评分在移植前为15.5±6.3、22.6±7.1,移植1个月后为12.6±2.4、18.6±4.7,移植3个月后为10.6±1.5;16.1±1.8,均较移植前降低(P<0.05)。移植后肝肾功能无变化。病人无发热等不良反应发生。

结论:自体BMSCs移植PD可明显改善PD患者的日常活动和运动功能,无副作用,安全可靠。

神经干细胞移植帕金森病的有效性与安全性

背景:目前临床应用扩增的神经干细胞神经系统疾病仍在探索阶段。

目的:探讨神经干细胞移植帕金森病的有效性以及安全性。

结果与结论:12周龄胚胎培养的神经干细胞可在体外稳定扩增,并且具有分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的能力。通过随访发现神经干细胞移植能有效控制帕金森病病理进程、恢复受损脑功能,改善患者的神经功能,无明显并发症。可见应用体外长期扩增的人类神经干细胞移植帕金森病是可行和有效的。

未来展望

帕金森病从被发现以来,其相关研究已经走过了近200年历程。随着多种实验模型的成功建立与移植技术的迅猛发展,干细胞PD取得了一系列的突破性成果。不同类型不同来源的干细胞在帕金森中均能够发挥神经再生与修复的作用,目前在研的干细胞帕金森的临床试验涵盖了ESCs、NSCs、MSCs 与iPSCs,为PD的与康复带来了希望。

希望随着科学研究与医疗技术的不断发展与进步,干细胞能真正广泛应用于临床为PD患者解除病痛。

 


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