自体干细胞肝病:给肝病肝硬化患者治愈带来新希望!

2020-05-21 00:00:48 472

2017年全球肝炎报告》显示目前全球约有3.25亿人染有慢性乙肝病毒或丙肝病毒,中国是肝病大国,仅乙肝病毒携带者就有1.2亿人,在众多的终末期肝病患者中,每年需要肝脏移植者也有数十万 [1]。

据临床资料显示,不同原因的慢性肝损害均可导致肝衰竭、肝硬化。近些年来,患上脂肪肝、酒精肝、甲肝、乙肝、肝硬化,甚至肝癌等肝病的人也越来越多。重症肝病的背后,是一个又一个痛苦的患者和痛苦的家庭。

肝脏移植

是重症肝病的替代治疗,是临床治疗的重点和关键手段。然而,尽管肝脏移植为肝衰竭患者提供了近期有效的治疗方法,但由于费用高,供肝源有限,以及术后的免疫排斥,需终身服用免疫抑制剂及高额的医疗费用等限制了其临床应用,一直以来在临床治疗中也没有取得令人满意的进展。

细胞移植:

近年来,随着对生物治疗研究的不断深入,随着分子生物学和细胞生物工程技术的发展,以及对干细胞研究的深入,细胞移植作为一种经济易行、又无供求限制的新方法,成为肝硬化的治疗的新手段,这为终末期肝病,尤其是终末失代偿期肝硬化和急性肝衰竭的治疗提供了一种全新策略。早在2000年,日本学者Alison、Theise、Korbling等研究证实间充质干细胞具有向肝实质细胞分化的潜能 [2],利用干细胞移植手段,将间充质干细胞移植到病损的肝脏处后,在肝脏微环境的调节下,分化为肝细胞,可参与肝脏结构的修复和重构,改善肝功能。进行肝脏干细胞移植在肝脏疾病治疗中日益发挥重要作用。

干细胞治疗肝病的临床研究

近年来,全球各界进一步开展了干细胞治疗肝病的临床研究。美国、英国、日本等发达率先用干细胞移植治疗肝硬化等疾病,取得不错疗效。在我国,解放军第302医院[、中山大学第三附属医院 [4]、河海大学附属医院等多所医院开展了脐带间充质干细胞治疗重症肝病的临床研究。其中,河海大学附属医院消化内科研究人员选取60例肝硬化患者,经肝动脉灌注移植人脐带干细胞治疗,分析移植前后白细胞总数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比以及凝血功能的变化 。研究指出,人脐带干细胞治疗可以改善肝硬化患者的凝血功能,提高白细胞总数、淋巴细胞百分比及降低中性粒细胞百分比,有效缓解患者病情,肝功能显著改善,这些临床实验都进一步证实了干细胞在治疗肝硬化方面的巨大作用。脐带、胎盘中的间充质干细胞及造血干细胞因分化潜力大、来源丰富,取材方便,无伦理争议,可获取的细胞数量多,细胞活力强,易于工业化制备,同时自体使用无需配型,无排斥反应等问题,是理想的干细胞来源,已逐渐成为了干细胞治疗的主角。

传统方法干预肝病效果不理想

据权威数据统计,全球约有17亿人患有不同类型慢性肝病,每年衰亡于肝硬化患者达10万人。

肝移植是目前传统干预肝病有效手段,但因供肝来源短缺与肝移植需求之间巨大差距,促使人们努力寻求其他的替代疗法。

研究发现干细胞可分化为肝细胞样细胞

干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞,其重要特征是具有无限自我更新能力,可以分化成特定组织,在细胞发育过程中处于较原始阶段。

基于干细胞强大分化潜能,科学家开始尝试应用干细胞干预各种类型肝病。

干细胞可定向诱导分化为肝细胞样细胞,具有正常肝细胞功能,如分泌尿素和白蛋白等,且得到动物实验的验证。

研究发现,应用干细胞进行移植干预,使肝衰竭小鼠得到有效恢复,并促进了肝脏再生。

研究显示,干细胞在适当条件尤其是肝脏损伤情况下,干细胞能够分化为肝细胞样细胞。

这些分化细胞表现出成熟肝细胞形态和特征,如表达肝细胞特异性基因,具有合成和分泌白蛋白、储存糖原、代谢尿素及解毒功能等。

干细胞移植干预肝病三种机制

1、归巢功能:

肝脏微环境改变是干细胞归巢始动因素,肝组织损伤时存在炎症反应,局部可表达及分泌多种趋化因子、黏附因子、生长因子、基质金属蛋白酶9等,这些因子与其受体相互作用,可引导干细胞特异性迁移至病损部位。

2、多向分化潜能:

干细胞具有跨胚层多向分化潜能,在合适条件下,如HGF、FGF、表皮生长因子(EGF)或制瘤素M等诱导下,通过特定细胞信号传导途径,能够跨胚层向内胚层肝细胞样细胞、胆管细胞和血管内皮样细胞分化,而Notch/Jagged信号通路在此过程中起重要作用。

3、旁分泌功能:

干细胞可分泌多种细胞因子、生长因子,发挥局部效应,促进受损肝脏增生及肝脏血管再生,抑制免疫细胞增殖及向肝脏迁移,调节肝脏及全身免疫炎症反应,从而减轻肝脏的急性损伤,提高生存率。

临床研究证实干细胞移植干预各类肝病安全有效

2018年北京某医院运用干细胞移植开展了诸多肝病临床研究,其中包括72例肝硬化患者,结果显示,可在组织学水平改善肝脏纤维化,改善肝功能水平,具有一定安全性;

乙型肝炎肝硬化患者60例,干预后发现可改善患者胆碱酯酶及白细胞水平,降低 Child- Pugh评分,且安全良好。

综上所述,基于干细胞具有自我更新、无限增殖能力及多向分化潜能特性,将其应用于各类肝病临床研究取得令人鼓舞的成绩。干细胞强大干预潜力有望成为各类肝病患者有效干预手段,从而给患者带来新曙光。